氨基酸

临床背景

兰伯特-伊顿肌无力综合征(LEMS)是一种罕见的自身免疫性疾病,在美国每10万人中就有1人患此病。主要症状是肌肉虚弱——这是电压门控钙通道自身抗体的结果,导致神经末梢释放的乙酰胆碱(ACh)减少。1

LEMS最常见的临床表现是近端肌无力和容易疲劳,可导致行走和爬楼梯困难。典型的LEMS三联征包括近端下肢无力、反射性反射不足或反射性反射,胆碱能自主神经功能障碍(口干、阳痿等)、眼球无力少见。当虚弱涉及呼吸肌肉时,症状可能会危及生命。大约50%-60%的LEMS患者有潜在的恶性肿瘤,典型的小细胞肺癌(SCLC)。2 - 4

Amifampridine在氨基酸

Catalyst已经完成了FDA的临床开发并获得了FDA的批准amifampridine,一种神经元性钾通道阻滞剂,用于治疗LEMS。

Amifampridine曾获得FDA对LEMS的孤儿药和突破性治疗指定。2018年,Catalyst申请了一项NDA协议,将阿米法普利丁用于LEMS。截至2018年11月,阿米法普利丁是唯一一种经fda批准用于治疗患有兰贝特-伊顿肌无力综合征(LEMS)的成年患者的循证药物。

LEMS第一期第三期试验(LMS-002)

LMS-002是一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机(1:1)停药3期研究,分4部分设计,评估多剂量给药的疗效和安全性amifampridine在LEMS患者中。

有效性的措施

主:

  • QMG评分*从基线(第0天)到第14天的变化
  • SGI分数变化__从基线(第0天)到第14天

二级:

  • T25FW评分变化从基线(第0天)到第14天
  • cg - i分数的变化§从基线(第0天)到第14天

安全评估

持续评估患者安全性,并在开放标签延长2年期间调整剂量||

研究设计

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所有随机受试者和来自第1部分的2名受试者(第1-91天)继续在2年的随访期(N-40)。

第二次LEMS三期试验(LMS-003)

LMS-003是一项双盲、安慰剂对照、随机(1:1)、平行组的3期研究,用于评价疗效、安全性和疗效amifampridine磷酸LEMS患者的治疗。

有效性的措施

主:

  • QMG评分*从基线(第0天)到第4天结束的变化
  • SGI分数变化__从基线(第0天)到第4天结束

二级:

  • cg - i分数的变化§从基线(第0天)到第4天结束

探索:

  • 从基线(第0天)改变三次计时起跑(3TUG)成绩到第4天完成测试

安全评估

在筛查期间和整个EAP期间对患者的安全进行评估

研究设计

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现在有一种针对患有LEMS的成年患者的处方治疗方法。

CGI-I=临床整体印象-整体改善;EAP =扩展访问程序;NDA =新药应用;定量重症肌无力;SGI =主题的全球印象;T25FW =时间25英尺。

  • QMG是一项由医生评定的测试,包括13项评估,包括面部力量、吞咽、握力和四肢伸展的持续时间。13个项目中的每一个都从0分(无)到3分(严重)。总分可以从0到39。QMG总评分升高与LEMS症状恶化相关。
  • SGI是衡量受试者对整体幸福感变化的感知变化的一种方法。患者被要求使用7分制来评价他们对研究药物在前3天对他们身体健康的影响的印象。7分SGI评分:1=糟糕;2 =主要是不满意;3 =混合;4 =部分满意;5 =主要是满足;6 =满意;7 =高兴。
  • T25FW测试是多发性硬化症功能复合材料的一个组成部分,是基于25英尺时间步行的定量行动和下肢功能性能测试(国家多发性硬化症协会)。病人被指示尽可能快速和安全地走一条清晰标记为25英尺的路线。在休息至少5分钟后,重复25英尺的散步。病人可以使用辅助设备,如手杖、拐杖或助行器。(所有数据都被归一化为每分钟走25英尺,所以如果患者在一分钟内走了25英尺,那么其速度就大于每分钟25英尺。T25FW测试测量的是两次完成行走的平均速度,以英尺/分钟表示。)
  • 研究人员根据协议规定的时间点与患者第0天的病情相比,根据症状、行为和功能能力的变化,完成了7点的CGI-I测试。7分制的CGI-I量表:1=非常提高;2 =大大提高;3 =最低限度提高;4 =没有变化;5 =差最小;6 =更糟;7 =非常糟糕。
  • 所有随机受试者和来自第1部分的2名受试者(第1-91天)继续在2年的随访期(N-40)。

引用:

  1. Oh Sj, Shcherbakova N, Kostera-Pruszczyk A,等;LEMS研究组:阿米fampridine phosphate (Firdapse)®)在LEMS的3期临床试验中是有效和安全的。肌肉神经。53 2016;(5): 717 - 725。
  2. Orphanet。Lambert-Eaton肌无力的综合症。http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=10583&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Lambert-Eaton-myasthenic-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease (s) / % 20国集团% 20疾病= Lambert-Eaton-myasthenic-syndrome&title = Lambert-Eaton-myasthenic-syndrome&search = Disease_Search_Simple。于2017年12月13日访问。
  3. Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ。兰伯特-伊顿肌无力综合征:从临床特征到治疗策略。柳叶刀神经。2011; 10 (12): 1098 - 1107
  4. Harms, Sieb JP, Williams AE等。Lambert Eaton肌无力综合征患者的长期病史、临床症状、健康状况和医疗保健利用情况:德国患者访谈调查的结果。J地中海经济。2012; 15(3): 521 - 530。

MuSK-MG临床

SMA临床

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现在有一种fda批准的治疗成人LEMS的一线药物。1、2


适应症和用法:FIRDAPSE®是一种钾通道阻滞剂,用于治疗成人兰贝特-伊顿肌无力综合征(LEMS)。重要的安全信息 禁忌症FIRDAPSE®禁忌用于下列患者:
  • 癫痫发作史
  • 对氨fampridine磷酸盐或另一种氨基吡啶过敏
警告和预防措施 癫痫:FIRDAPSE®会导致癫痫发作。考虑停用或降低硬度®治疗期间癫痫发作的患者。FIRDAPSE®有癫痫病史的患者禁用。超敏反应:如果发生过敏反应,如过敏反应,突触脱落®应该停止,并开始适当的治疗。不良反应最常见的不良反应是:感觉异常、上呼吸道感染、腹痛、恶心、腹泻、头痛、肝酶升高、背痛、高血压和肌肉痉挛。若要报告疑似不良反应,请拨打1-844-347-3277 (1844-FIRDAPSE)或拨打1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch联系Catalyst Pharmaceuticals。